Журнал для фармацевтов и провизоров Выходит с 2000 г.

Аспирин? Не все так просто!

№ 6-7 | (стр. 17)
-
Нравится
0
Аспирин? Не все так просто!

На наши вопросы отвечает Александр Борисович Сумароков – к.м.н., с.н.с. Института кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» МЗ РФ.


– Многие пожилые люди часто спрашивают в аптеке аспирин. Препарат существует уже более века, а его все еще обсуждают. Почему?

– Действительно, к салицилатам человечество обращается на протяжении многих веков. Первоначально интуитивно пользовались растениями, содержащими салициловую кислоту, для лечения лихорадочных состояний, суставных болей. Затем салицилаты стали активно употреблять для лечения ревматизма, и они послужили основой для создания препарата ацетилсалициловой кислоты – аспирина. Однако в конце ХХ века это лекарство обрело новую жизнь: ацетилсалициловую кислоту стали применять у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Благодаря аспирину удается предотвращать многие случаи инфаркта миокарда и инсульта. 

– Инфаркт и инсульт: болезни разные, а причина одна – тромб!

– Данные сердечно-сосудистые заболевания являются осложнениями атеросклероза – патологического процесса, изменяющего стенку артерии, приводящего к образованию на ее внутренней поверхности и в подлежащей ткани изменений, которые называют атеросклеротическими бляшками. Их основу составляют отложения липидов, кристаллов холестерина и разросшиеся клетки тканей стенки сосуда. 

Атеросклеротические бляшки, или атеромы, обычно растут годами, часто обнаруживаются у практически здоровых людей пожилого возраста и не вызывают порой каких-либо клинических симптомов при своем постепенном росте – если только они не приводят к сужению просвета артерии, препятствующему кровоснабжению сердца, головного мозга или других органов. Резкое уменьшение просвета сосуда иногда может наступить вследствие кровоизлияния внутри бляшки, развития воспаления и ее разрыва, что влечет за собой возникновение на этом месте тромба. Это приводит к катастрофическому снижению поступления кислорода с кровью по сосуду, снабжающему кровью ткани органа. Нарушается стабильное течение заболевания. Именно на предотвращение тромбообразования внутри артерии – ключевого момента в развитии острого заболевания – и направлено главное действие аспирина. 

– Для чего нужен аспирин и что такое тромбоцит?

– Один из главных фармакологических эффектов аспирина – предотвращение образования тромба – является следствием его влияния на возникающую при патологии избыточную активность тромбоцитов, сопровождающуюся повышенной склонностью к тромбообразованию. Аспирин в таких случаях оказывается действенным средством.

Тромбоцит – одна из удивительных клеток крови, в норме участвующая, как следует из самого ее названия, в процессе формирования тромба для остановки кровотечения при повреждении сосуда. Вместе с нитями белка фибрина и другими клетками крови она образует основу тромба. Помимо этого тромбоциты борются с микробами, оказавшимися в кровеносном русле, вовлечены в иммунные процессы, влияют на течение воспаления и атеросклероза. На их мембранах расположены многочисленные рецепторы, предназначенные для передачи сигналов внутрь клетки и создания внеклеточных контактов. Благодаря рецепторам осуществляется огромное количество биохимических превращений, протекающих в нашем организме, реализуется передача информации от одной клетки к другой, происходит регуляция различных процессов в клетке. 

Тромбоциты способны к синтезу целого ряда веществ. Повышенная активность тромбоцитов может создавать угрозу образования тромба в артериальном русле, вплоть до его полной закупорки. Ацетилсалициловая кислота (АСК) в низких дозах (75–100 мг) способна подавлять синтез тромбоксана А2 и благодаря этому препятствовать запуску активации тромбоцитов. В результате этого фармакологического эффекта аспирина снижается вероятность развития серьезных сосудистых катастроф, приводящих к таким грозным заболеваниям, как инфаркт миокарда и инсульт. Тромбоцит в данном случае выступает как главный инициатор образования закупоривающего сосуд тромба.


Исследования последних лет показали, что применение простой и буферных форм аспирина обеспечивает максимальную эффективность препарата в связи с его высокой биодоступностью.


– Аспирин выпускается в различных лекарственных формах. В чем их отличие?

– Препараты под названием «аспирин» можно разделить на имеющие простую (непокрытую), буферные и кишечнорастворимые (энтерики) формы выпуска. К буферным формам, например, относится препарат Кардиомагнил® в форме таблеток, покрытых оболочкой, содержащий АСК, растворяющуюся в желудке, а также гидроксид магния. Кардиомагнил® – препарат с многолетней историей и успешным опытом применения у миллионов пациентов. В настоящее время на рынке имеется много дженериков препарата, таких как Тромбитал®, Фазостабил®, Тромбомаг® и др. Кишечнорастворимые формы также содержат АСК, но из-за наличия кислотоустойчивой оболочки таблетка растворяется уже в кишечнике. Кишечнорастворимые аспирины представлены на российском рынке следующими препаратами: Тромбо АСС®, Ацекардол®, Аспирин Кардио®, КардиАск®, Аск-кардио® и др. Стоит отметить, что желудочнорастворимые и кишечнорастворимые формы АСК имеют разные фармакокинетические параметры. Так, в результате того, что в кислой среде АСК лучше всасывается, желудочнорастворимые формы значительно превосходят кишечнорастворимые по биодоступности1. Также желудочнорастворимые формы дают более быстрый и выраженный антиагрегантный эффект, чем кишечнорастворимые, причем риск развития кровотечений у последних не ниже, чем у желудочнорастворимых. Более того, после приема желудочнорастворимой АСК препарат находится в крови существенно меньшее время, что может снижать повреждающий эффект на желудочно-кишечный тракт2.

– На прилавках аптек появляются все новые и новые препараты, на которых указано, что это ацетилсалициловая кислота. Дженерики аспирина: они эквивалентны и абсолютно взаимозаменяемы – или все же не всегда?

– Считается, что копии препаратов – дженерики – эквивалентны оригиналу, если содержат такую же субстанцию, имеют ту же форму выпуска при одинаковых показаниях к приему медикамента1

Все ли появляющиеся дженерики аспирина одинаковы? С одной стороны, все они содержат равные количества одного и того же действующего начала – ацетилсалициловой кислоты, а с другой – могут отличаться по составу вспомогательных веществ. Известно, что наличие биоэквивалентности не всегда подтверждается терапевтической эквивалентностью, что обнаруживается при смене препарата из-за снижения клинической эффективности или возникновения побочных эффектов.

Одной из возможных причин этого могут быть различия в содержании вспомогательных веществ, входящих в состав таблетированного средства, даже при одинаковой активности фармацевтической субстанции3. Несоответствия в эффекте препарата, если только случай не связан с приемом явного фальсификата, обычно нелегко выявить: для этого требуются продолжительный период наблюдения, внимательный разбор имеющихся у больного жалоб, и доказательства получить трудно.

Исследования последних лет показали, что применение простой и буферных форм аспирина обеспечивает максимальную эффективность препарата в связи с его высокой биодоступностью. С другой стороны, применение кишечнорастворимых форм приводит к снижению биодоступности4,5. Эти положения нашли отражение в современных клинических рекомендациях6.

– Московскими врачами в исследовании СФАЙРОС было проведено сравнение лабораторных показателей эффективности оригинального и двух дженериков аспирина. Расскажите о нем.

– В исследовании была поставлена задача сравнить лабораторную эффективность двух дженерических буферных препаратов ацетилсалициловой кислоты: Фазостабил® производства ООО «Озон», Россия (АСК 75 мг + магния гидроксид 15,2 мг) и Тромбитал®, ОАО «Фармстандарт-Лексредства», Россия (АСК 75 мг + магния гидроксид 15,2 мг) – с оригинальным препаратом Кардиомагнил® производства компании «Такеда ГмбХ», Германия/ ООО «Такеда Фармасьютикалс» Россия (АСК 75 мг + магния гидроксид 15,2 мг)7. Способ применения и режим дозирования препаратов соответствовали информации, представленной в утвержденных инструкциях по медицинскому применению. При одинаковой активной фармацевтической субстанции препараты имеют разный состав вспомогательных веществ. Например, у Фазостабила вес вспомогательных веществ больше в 4 раза, нерастворимых сорбирующих веществ – в 7,5 раза, а оболочки – в 5 раз, чем у оригинального Кардиомагнила.

Пациенты, имевшие показания к приему аспирина, по усмотрению лечащего врача при поступлении в стационар получали один из трех доступных на момент исследования препаратов. В итоге были сформированы три группы по 25 больных каждая, получавших один из препаратов. Перед приемом первой дозы и через 1 час, 2 часа, 4 часа, 72 часа и на 7-е сутки исследования производился забор крови. Лечение проводили под контролем лабораторных показателей, которые включали оценку функциональной активности тромбоцитов, измерение концентрации метаболита салициловой кислоты и уровня тромбоксана В2 в крови больных на фоне приема препаратов. Кроме того, проводилось исследование сравнительной кинетики растворения этих трех препаратов и высвобождения ацетилсалициловой кислоты в раствор, имитирующий кислую среду желудочного сока. 

Усредненный профиль высвобождения ацетилсалициловой кислоты из лекарственного препарата Кардиомагнил® был выше по сравнению с Тромбиталом и Фазостабилом, для которых оно оказалось не эквивалентным брендированной форме. Кардиомагнил® уже через 5 минут показывает превосходство в способности к растворению в кислой среде, которое сохранялось на протяжении всего периода исследования. Это может быть связано с различиями в составе и весе вспомогательных веществ. 

kardiomagnil.jpg

Кроме того, расчет так называемого фактора подобия (f2) на основании данных исследования кинетики растворения лекарственных препаратов и высвобождения из них АСК показал, что они не эквиваленты препарату сравнения. Так, для препаратов Тромбитал® и Фазостабил® в сравнении с Кардиомагнилом фактор подобия составил менее 40, что является низким показателем и свидетельствует о неидентичности оригинальному препарату. 

Всасывание АСК в кровь из желудочнорастворимых форм происходит уже через 30 минут после приема лекарства. Известно, что она присутствует в кровотоке не более 12–15 минут, осуществляя свое воздействие на тромбоциты и эндотелий сосудистой стенки, после чего происходит ее быстрый гидролиз под действием эстераз крови до салициловой кислоты8. Дальнейший эффект аспирина обусловлен необратимой блокадой рецепторов тромбоцитов. Эффективная концентрация салициловой кислоты может сохраняться в крови до 12–14 часов, поэтому именно по ее уровню судят о вероятном поступлении ацетилсалициловой кислоты в кровоток. В нашем исследовании концентрация салициловой кислоты через 2 часа после приема первой дозы Кардиомагнила была достоверно выше по сравнению с дженериками, и эта разница сохранялась в дальнейшем на протяжении всего срока исследования, что свидетельствует о более высокой биодоступности оригинального препарата. Он продемонстрировал наиболее высокую способность к высвобождению. Кардиомагнил® к третьим суткам приема привел к достоверно большему снижению функциональной активности тромбоцитов и уровня тромбоксана В2 по сравнению с дженерическими препаратами. На протяжении всего периода наблюдения Кардиомагнил® достоверно в большей степени подавлял синтез тромбоксана В2 и проявлял такую дезагрегационную активность, которой другие препараты не в полной мере достигали лишь на 7-е сутки. Это обстоятельство может быть особенно важным в острых ситуациях – например, при остром коронарном синдроме или в остром периоде инсульта, когда на самых ранних этапах лечения необходима активная антитромбоцитарная терапия. 

Полученные в данном исследовании результаты дают основание полагать, что состав вспомогательных веществ, технология производства, а также, возможно, и особенности активной субстанции могут оказывать влияние на эффективность терапии.

Пусть не будет инфарктов и инсультов!


1. Sagar K., Smyth M. A comparative bioavailability study of different aspirin formulations using on-line multidimensional chromatography. J Pharm Biomed Anal. 1999 Nov;21(2):383-92.
2. Cox D., Maree AO, Dooley M. et al. Effect of enteric coating on antiplatelet activity of low-dose aspirin in healthy volunteers. Stroke. 2006;37:2153-2158
3. Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on the investigation of bioequivalence. London: European Medicines Agency. (2010). Available from: http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/qwp/140198enrev1fin.pdf
4. Karha J., Rajagopal V., Kottke-Marchant K., et al. Lack of effect of enteric coating on aspirin-induced inhibition of platelet aggregation in healthy volunteers. Amer Heart J. 2006;151(5): 976.e7-976.e11. 
5. Leonards J.R., Levy G. Absorption and metabolism of aspirin administered in enteric-coated tablets. JAMA. 1965;193(2):99-104. 
6. Roffi M., Patrono C., Collet J.P., et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016;37(3):267-315. 
7. Ломакин Н.В., Бурячковская Л.И., Золин Д.А., Казей В.И. ПроСпективное инициативное одноцентровое открытое пострегистрационное сравнительное исследование лабораторной эФфективности рАзличных форм ацетилсалициловоЙ кислоты в каРдиопротективной дОзе с различным Составом вспомогательных веществ: результаты исследования СФАЙРОС. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2020; (в печати).
8. Patrono C., García Rodríguez L., Landolfi R., et al. Low-dose aspirin for the prevention of atherothrombosis. N Engl J Med. 2005;353(22):2373-2383.

Google+
ВКонтакте
comments powered by HyperComments

Поиск по тегам

Похожие статьи

Зарегистрируйтесь сейчас и первыми читайте все самое актуальное и интересное на сайте Для вас:
  • экспертное мнение кандидатов и докторов наук
  • консультации юристов
  • советы бизнес-тренеров
  • подборки статей по интересующим вас темам